技术山河—稳定性试验中影响制剂溶出的因素

制剂的稳定性研究是考察制剂在各种环境（如温度、湿度、光线照射等）影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件、运输和有效期的确定提供支持性信息。在处方工艺开发的前期，通过原辅料相容性试验对制剂的处方、工艺、包材的选择提供必要的依据，而有些影响制剂质量特性的因素则需要通过长时间的稳定性考察才能发现。比如溶出度在制剂开发过程中，经常会遇到固体制剂在加速、长期试验过程中出现下降的现象。本文主要分析片剂和胶囊剂在加速、长期试验中，溶出变慢的原因。

对于多晶型药物，在不同的温度、湿度下，其晶型可能会发生转变。研究显示，温度对药物晶型转变的影响较大，湿度也会影响多晶型转晶的过程。若原料药为多晶型药物，若在加速试验过程出现溶出变慢的现象时，需考察药物是否在加速过程中出现了转晶现象。常用的检测晶型转变的方法有X-射线衍射法、偏光显微镜法、差示扫描量热法、红外吸收光谱法、固态核磁共振法等。若辅料干扰较大，可以增大处方中原料药的比例，按照制剂的生产工艺制剂后再进行晶型检测。

对于遇水后发黏的原料药，在加速试验条件下，制剂吸潮后可引起制剂内的原料发生聚集，制剂崩解后颗粒变大，溶出变慢，尤其是中药。另外，当主药的占比较大时，在加速、长期试验条件下，原料药也可能会发生微观的迁移聚集，若原料药粒径增大，溶出变慢。

1）作为黏合剂聚维酮（PVP）最大的缺点是吸湿性强，PVP吸湿后会起Tg（玻璃转化温度）改变，即从玻璃态转变为橡胶态，使制剂中的颗粒形成硬块，阻碍药物溶出。若处方中含有硬脂酸、甲醛、过氧化物等成分时，在加速条件下也可与PVP发生相互作用，使颗粒间空隙减少，阻碍溶出介质进入片剂内部，溶出变慢。

2）羧甲纤维素钠也是一种具有吸湿性的粘合剂，在高湿件下可以吸收大量的水分（＞50%），在制剂中，这一性质可使制剂崩解时间的延长，也可能影响药物的溶出速度。

1）处方中含有明胶成分的制剂，在长期贮存过程中经常会遇到溶出速度下降的现象，其主要原因是明胶的交联作用。交联作用可以使明胶变成膨胀的、薄的坚韧而有弹性的水溶性膜，阻碍药物溶出。研究发现高温和高湿条件会加速明胶自身交联。若处方中含有甲醛，戊二醛，乙二醛及降解的糖类等成分，则会催化明胶的交联过程。稳定性试验可通过更换新胶囊壳或新的药物颗粒（微丸）重新进行溶出试验，确定是否是胶囊壳的影响。

2）对于缓释薄膜包衣制剂，在包衣结束后，外界温度促进相邻的聚合物分子进行交叉扩散形成连续的衣膜，最终达到缓释的效果。但是有些包衣材料的Tg（玻璃转化温度）较低，在加速条件下，聚合物形成的包衣膜会变的更加致密，阻碍药物溶出，使溶出变慢。

在稳定性试验中，尤其偏离了正常的贮存条件的加速试验过程中，长时间高温高湿条件会将原辅料对制剂溶出过程的影响放大，药物溶出变慢的原因可能是多个因素相互作用的结果。分析溶出变慢的原因时，需从药物和原辅料的理化性质，制剂的崩解时间和方式，崩解后颗粒的大小，颗粒的润湿速度，制剂的水分、包材等方面考虑，综合分析制剂溶出降低的原因。